Tiểu thuyết Tây Hán diễn nghĩa bắt đầu từ các sự kiện Tần Trang Tương vương (Doanh Dị Nhân) và người kế vị Tần vương Chính (Doanh Chính) đánh bại 6 nước, thống nhất Trung Hoa. Tần vương Chính xưng Hoàng đế, hiệu Tần Thủy Hoàng, thi hành bạo chính, đến tuổi già lại sợ hãi, sai Từ Phúc đi thuyền tìm kiếm thuốc trường sinh. Tần Thủy Hoàng chết ở Sa Khâu, gian thần Lý Tư, Triệu Cao bèn dùng kế hãm hại Phù Tô, Mông Điềm, dựng Hồ Hợi lên làm hoàng đế bù nhìn. Triều Tần lung lay.[2] (Hồi 1 - Hồi 9)

Dân chúng bất mãn với nhà Tần, nổi dậy nhiều nơi, trong số các nghĩa quân có lục lượng của Lưu Bang là lưu manh ở huyện Bái, chém rắn khởi nghĩa và Hạng Vũ là con cháu thế tộc nước Sở. Các nước bị Tần diệt lại được lập lại, tôn Sở Nghĩa đế làm minh chủ. Nghĩa đế cho Lưu Bang và Hạng Vũ chia quân hai đường tiến vào Hàm Dương, hứa ai đến trước sẽ được làm vua nước Tần. Lưu Bang tiến quân nhanh chóng, vua Tần Tử Anh đầu hàng. Hạng Vũ tới sau, vi ước, xưng Vương, chém Tử Anh, còn định giết Lưu Bang, dùng danh nghĩa Nghĩa đế phân phong chư hầu.[2] (Hồi 10 - Hồi 26)

Hạng Vũ phân phong chư hầu không công bằng, dẫn tới chư hầu tạo phản, Hán vương Lưu Bang đứng đầu liên quân chống Sở. Chiến tranh Hán-Sở nổ ra, ban đầu Lưu Bang thường thua. Cuối cùng nhờ sự góp sức của Hàn Tín và các tướng đánh bại Hạng Vũ. Hạng Vũ tự sát ở Ô Giang. Lưu Bang thắng lợi, lập ra triều Hán, xưng đế, tức Hán Cao Tổ.[2][3] (Hồi 27 - Hồi 84)

Sau khi lên ngôi hoàng đế, Hán Cao Tổ dung túng cho Lã hậu tru diệt các công thần Hàn Tín, Bành Việt, Anh Bố. Hán Cao Tổ đem quân đánh Hung Nô, bị vây ở Bạch Đăng, phải khuất nhục ký hòa ước. Cuối cùng Cao Tổ chết, Hán Huệ đế lên ngôi, Lã hậu kiểm soát triều đình, thiên hạ thái bình.[4] (Hồi 85 - Hồi 101)